Antica dimora di proprietà del nobile Albitone nell’XI secolo, fu proprietà della famiglia Appiano, protetta dai potenti Gambacorti, ma responsabile della loro disfatta. Dal 1446 i Medici elevarono il palazzo a loro residenza in città e fu Cosimo I nel 1545 ad avviare una campagna di restauri dell’edificio, donandogli un gusto rinascimentale. Dopo che i Medici spostarono la loro residenza nell’attuale Palazzo Reale, sul Lungarno Pacinotti, il palazzo sul Lungarno Mediceo passò di proprietà in proprietà per poi arrivare alla Marchesa Vittoria Spinola, figlia morganaticadi Vittorio Emanuele II. Fu in questo periodo che l’architetto Ranieri Simonelli lo restaurò completamente, alterandone le forme rinascimentali e proponendo soluzioni neogotiche ancora visibili nella facciata. La torre è anch’essa il risultato di tale cambiamento. Il palazzo è oggi sede della Prefettura di Pisa. La morte di Eleonora da Toledo: il 29 marzo 1539 venne siglato a Napoli il matrimonio per procura tra Cosimo I de’Medici e Leonor Alvarez de Toledo y Osorio, figlia del viceré don Pedro Alvarez de Toledo. Fece seguito il matrimonio religioso a Firenze, ma prima di ciò vi fu il loro primo incontro a Pisa. Arrivata al porto di Livorno, il 22 giugno, Eleonora venne accolta dall’Arcivescovo Onofrio Bartolini ed insieme si diressero a Pisa, dove il giorno dopo incontrò il suo sposo. Era una donnaelegante, sempre vestita con le migliori stoffe e le sue buone maniere furono ben accolte dalla popolazione. Eleonora e Cosimo rivolsero particolari cure alla città di Pisa, attratti dalla sua posizione geografica e dal clima. All’interno del palazzo accolsero ospiti illustri, da Benvenuto Cellini agli ambasciatori di Spagna e da qui avviarono la realizzazione della tenuta di San Rossore. Fu proprio Eleonora a volere sul mare bellissimo una tenuta ricca di pesca e di caccia, chiusa d’ogni lato da confini naturale. La Granduchessa volle inoltre abbellire il palazzo dotandolo di un giardino, secondo il progetto, mai realizzato, di Baccio Bandinelli. Nel 1562 seguì suo marito in Maremma, assieme ai figli Giovanni, Garcia e Ferdinando e si ammalò gravemente di malaria. Debole di salute, viste anche le undici gravidanze, dopo solo un mese di malattia, Eleonora si spense nel palazzo pisano il 17 dicembre 1562. La Bella Rosina: il palazzo Spinola fu di proprietà dalla marchesa Vittoria Spinola, figlia morganatica del Re Vittorio Emanuele II e della contessa Rosa Vercellana. La bellaRosina, così fu soprannominata, compagna e amante del Re anche durante il primo matrimonio con Maria Adelaide Asburgo Lorena, fu da lui nominata contessa di Mirafiori e Fontanafredda. In punto di morte Vittorio Emanuele la sposò con un matrimoniomorganatico. Gli ultimi anni della bella Rosina furono trascorsi a Pisa, all’interno del palazzo, dove vi morì il 27 dicembre 1885: 'L'anno milleottocentottantacinque, addì ventotto di Decembre, a ore antimeridiane nove e minuti quindici, nella Casa comunale. Avanti di me Cavaliere Dottor Leopoldo Peverada Sindaco ed Uffiziale dello Stato Civile del Comune di Pisa […] i quali mi hanno dichiarato che a ore pomeridiane una e minuti quindici di ieri, nella casa posta in Lungarno Mediceo al numero 17, è morta la Contessa Rosa di Mirafiore nata Varcellana, di anni cinquantatré, possidente, […] nubile' Comune di Pisa, registro degli atti di morte, anno 1885, parte prima, N. 984.