Nel 1257 i pisani ottengono da papa Alessandro IV la revoca dell’interdetto impartito alla città da Gregorio IX, a condizione di erigere un nuovo ospedale. Da questo momento nasce la fabbrica dell’Ospedale Nuovo detto della Misericordia, o di Papa Alessandro prima, di S. Spirito poi, e infine di S. Chiara.
Il progetto, curato da Giovanni di Simone, prevede una costruzione quadrangolare di 150 metri di lato, turrita agli angoli. Le tracce delle costruzioni più antiche sono visibili nei due corpi di fabbrica che affacciano su via Roma e nei resti delle torrette angolari tra via Roma e piazza del Duomo. La facciata settentrionale, invece, viene completata solo nel 1337 quando ha termine la costruzione del peregrinario degli infermi (oggi Museo delle Sinopie). Lo spazio interno al muro di recinzione, oltre ai due edifici maggiori, ospitava altre numerose attività: i documenti danno notizia di un granaio, un forno, una cantina, almeno un orto per la coltivazione delle erbe officinali necessarie alle preparazioni dell’annessa farmacia, botteghe di sarti e fabbri.
L’attuale perimetro ha inglobato anche un tratto delle mura urbane di XII secolo ed una delle sue porte, la porta Buoza, ancora visibile. Del 1262 è la donazione per la costruzione della cappella di S. Chiara, con annesso cimitero (1277), che si aggiunge a quella di S. Spirito. Dal 1545 al 1771 il controllo amministrativo della struttura è in mano agli Spedalinghi; 19 dei loro stemmi gentilizi ornano ancora oggi il loggiato del cortile omonimo al quale si accede dall’ingresso di via Roma.
Nei secoli, l’ampliamento e le continue trasformazioni della struttura ospedaliera hanno arricchito il complesso di nuovi edifici di pregio architettonico costruiti tra otto e novecento, sedi della rinomata clinica universitaria.